О генетике человека

---

...

В 2002 году американка Лидия Файрчайлд (Fairchild), в то время мать двоих детей и беременная третьим ребенком, обратилась за социальным пособием (см. An amazing case from the archives gives a glimpse into the fascinating ways the human body can work). Она, ее дети и ее бойфренд (афроамериканец) сдали кровь для ДНК-теста — в США в таких случаях это рутинная процедура. И тут выяснилось, что предполагаемый отец действительно является биологическим отцом обоих детей, а вот их мать биологической матерью не является! Согласно нашему законодательству, приоритет в этом случае отдавался бы бумажкам из роддома и показаниям свидетелей. В США — не так. Медицинские бумаги сочли поддельными. Лидию отдали под суд, а детей ее собирались отправить в приют. Сначала обвинение звучало как попытка нелегально получить пособие; затем его чуть ли не переквалифицировали в киднэппинг, за который в США можно получить пожизненное заключение. Даже у отца Лидии возникли подозрения, что она как-то мухлевала со своими беременностями.

Пока длился процесс, подошло время третьих родов. Суд постановил взять ДНК у новорожденного «при понятых». Результат — тот же! Но вместо оправдания Лидии прокурор решил, что этот результат лишь подтверждает ее суррогатное материнство.

И тут Лидии повезло. Прокурор штата, следящий за ее делом, краем уха, услышал про случай Карен Киган. В возрасте 52 лет ей понадобилась пересадка почки. Тест на совместимость проходили трое ее взрослых сыновей, согласившихся стать донорами. Выяснилось, что только для одного из них Карен — родная (биологическая) мать. Как впоследствии было показано, для двух других она была родной тетей. Это было доказано благодаря интенсивному исследованию разных тканей ее тела (Карен согласилась сотрудничать с учеными, и в результате появилась статья в медицинском журнале (см. Disputed Maternity Leading to Identification of Tetragametic Chimerism). Прокурор (не адвокат!) не поленился найти и прочитать статью. Он сообщил суду, что Лидия теоретически может быть матерью своих детей, несмотря на результаты ДНК-теста. Новые пробы ДНК сначала взяли у матери Лидии, и оказалась, что она — биологическая бабушка детей Лидии. Затем, в дополнение к пробам крови, кожи и волос, которые дали отрицательные результаты, у Лидии взяли мазок из влагалища — там-то в клетках эпителия и обнаружились наборы хромосом, которыми она «поделилась» со всеми своими детьми. К этому времени обвинения уже были сняты, а материнские права возвращены Лидии (сомнения в США толкуются в пользу обвиняемого), и она, как и Карен, сотрудничала с учеными, а не со следствием.

Статья Which Half Is Mommy?: Tetragametic Chimerism and Trans-Subjectivity показывает, сколько вокруг подобных случаев можно накрутить разных философских и этических проблем. Но к ним мы обращаться не будем, а поговорим еще немного о проблемах биологических.

На самом деле, пока трудно сказать, насколько распространен тетрагаметный химеризм у человека. Ведь во многих случаях, как читатель уже осознал, его нужно специально искать. Вот у обезьян-мармозеток, как выяснилось, большинство детенышей — химеры (см. Germ-line chimerism and paternal care in marmosets (Callithrix kuhlii)), причем химеризм у них свойственен всем тканям, в том числе клеткам зародышевого пути (будущим половым). Это значит, что зачастую обезьяна рожает не своего собственного детеныша, а детеныша своего единоутробного близнеца! Близнец этот тоже рождается на свет — у игрунковых двойни не исключение, а норма. Химеризм возникает не из-за слияния зародышей, а из-за обмена клетками через хорион (часть плаценты). Интересно, что эти обезьяны охотно ухаживают за чужими детенышами, причем с детенышами очень много возятся самцы. И охотнее они таскают на себе именно химерных детенышей. Возможно, между этими необычными для приматов особенностями — химеризмом и общей заботой о всех детенышах в группе — есть взаимосвязь (см. статью Germ-line chimerism and paternal care in marmosets (Callithrix kuhlii)).

Впрочем, что это мы всё о тетрагаметном химеризме? Хотя этот тип химеризма, конечно, впечатляющий, но не самый распространенный. Как теперь выясняется, у человека весьма обычен другой тип — микрохимеризм. Клетки плода попадают в организм матери и живут там иногда десятилетиями; клетки матери попадают в организм плода и тоже могут длительно в нем существовать. Так что все мы немножко химеры...

Как влияют эти чужие клетки на организм, далеко не до конца ясно. С одной стороны, чужие клетки могут вызывать иммунный ответ и приводить к аутоиммунным болезням (может быть, отчасти поэтому наиболее обширная группа риска по этим болезням — женщины в возрасте за сорок). С другой стороны, «молодые» стволовые клетки плода могут способствовать регенерации и улучшать иммунный ответ — в частности, защищать от некоторых форм рака (см. Микрохимеризм. Возможные источники и роль при аутоиммунных заболеваниях). Запрос «microchimerism» в базе данных PubMed дает всего-навсего 5900 результатов, так что тут предстоит еще много открытий.

---

Всё-таки насколько велико индивидуальное разнообразие... И невидимое глазом, но - проявляется. И иди ведь пойми еще, в чём дело - так и помереть несложно, будучи уверенным, что всё ж правильно было...

Ну и вообще довольно наглядные примеры того, что такое хороший врач.

---

Через три года здорового питания Джефф полностью вернул к норме уровень своего холестерина. Как же он был горд — ведь только благодаря смене образа жизни он решил серьезные проблемы со здоровьем. А это для большинства людей — недостижимые высоты.

Прошло еще несколько лет. Казалось бы, Джефф должен был чувствовать себя великолепно, однако... Вместо прилива жизненных сил он ощущал постоянную усталость. Его мучили газы и частые приступы тошноты. Обследование показало небольшие отклонения в работе печени. Сделали ультразвук, МРТ и в итоге сделали биопсию. Оказалось — рак.

Диагноз стал для всех сюрпризом. И в первую очередь для лечащего врача. Ведь у Джеффа никогда не было гепатитов B или C, а ведь именно они в подавляющем большинстве случаев оказываются причиной рака печени. Джефф не пил. Никогда не работал с канцерогенными химикатами. Он вообще ничего не делал такого, что могло бы привести к раку печени у молодого и здорового человека. Он вел здоровый образ жизни — такой, как ему предписали доктора. А Джефф — он просто не мог поверить, что все это происходит с ним.

Для большинства людей фруктоза просто делает фрукты сладкими. Но если вы, как Джефф, страдаете от редкого заболевания, называемого наследственной непереносимостью фруктозы, или ННФ, то поступающая с пищей фруктоза не разлагается до конца2. Это приводит к накоплению токсичных метаболитов. В первую очередь в печени. Причиной тому служит неспособность организма производить достаточно фруктозобисфосфатальдолазы B. И для таких людей яблоки не здоровая еда, а вовсе наоборот.

К счастью, рак у Джеффа обнаружили рано, и его вполне можно было вылечить. А еще одна перемена в диете — снова прочь от фруктозы — позволит еще очень долго дразнить кулинарных критиков.

Однако не всем больным ННФ так везет. Многие страдают всю жизнь от вздутия живота и тошноты, стоит им переесть фруктов или овощей. Обычно они так и не узнают почему, ведь никто, даже врачи, не воспринимают их жалобы всерьез. А потом уже становится слишком поздно.

Некоторые люди, страдающие ННФ, вырабатывают инстинктивную неприязнь к фруктозе. И такой защитный механизм позволяет им избегать продуктов, содержащих этот сахар. Им даже не надо понимать, в чем дело. Когда мы с Джеффом познакомились, я рассказал ему обо всем этом. Если люди с ННФ не прислушиваются к тому, что говорит им их тело, или получают неверные медицинские предписания, последствия бывают самые грустные. Все может закончиться инсультом, комой и преждевременной смертью от отказа органов или от рака.

К счастью для человечества, скоро можно будет положить этому конец. Не так давно даже самый богатый человек на Земле не мог заглянуть в свой геном. Это было просто технически невозможно. Сейчас выполняют секвенирование полного генома, или экзома, — анализ, позволяющий прочесть миллионы букв нуклеотидов, составляющих нашу ДНК. А стоит это меньше, чем хороший широкоформатный телевизор3. И с каждым днем становится все дешевле. Уже сейчас у нас есть огромное количество абсолютно новых генетических данных.

Но что нам делать со всеми этими данными? В этих буквах закодировано то, что досталось нам от предков. В случае Джеффа, например, обладая такой информацией, врачи могли бы с самого начала назначить диету с учетом ННФ. С подобным знанием легко предсказать, чего стоит избегать в рационе. Или, наоборот, какую еду есть почаще. Более того, можно принимать обдуманные и обоснованные решения о том, что делать со своей жизнью. И дальше мы поговорим о том, как.

...

И обычно все так и работает. По крайней мере, для большинства людей. Чаще всего4. А вот Джефф оказался не таким, как большинство. Вовсе не таким. И вы не такой, как все. Никто не похож на «среднего человека».

Уже больше десятилетия прошло с тех пор, как был секвенирован первый геном человека. Сегодня сотни людей по всему миру знают свой геном частично или полностью. И с полной уверенностью можно сказать, что никто не похож на «среднестатистического человека».

(что если чуть задуматься - совершенно очевидно, и именно так и должно быть в современном человечестве. - F.)

Как-то для определенных исследований мы отбирали, как нам казалось, абсолютно здоровых людей. И у всех до одного обнаружили заметные генетические отклонения5 от того, что мы привыкли считать нормой. А по крайней мере у каждого десятого было уже известное генетическое заболевание. Причем такое, с которым в той или иной степени понятно, как бороться.

...

Чтобы оставаться на переднем крае науки, уже недостаточно просто понимать генетику. Сегодня врач должен понимать еще и эпигенетику — науку о том, как генетические признаки меняются под действием внешней среды. И о том, как такие изменения могут быть унаследованы.

Хорошим примером тут служит импринтинг. Ведь в этом случае не так важно, что за ген вы наследуете. Важно, от кого — от отца или матери. Синдромы Прадера — Вилли и Ангельмана отлично показывают, как работает такой механизм наследования. На первый взгляд, они никак не связаны между собой. Да и на второй тоже.

Однако, если копнуть поглубже, оказывается, что с помощью генетического импринтинга можно унаследовать один и тот же ген во включенном или в выключенном состоянии. И все дело только в том, от кого из родителей этот ген наследуется.

Сегодня простые, подчиненные бинарной логике законы наследования, описанные Менделем в середине XIX века, уже не воспринимаются как единственно возможные. Но многие врачи не поспевают за успехами и новыми открытиями в области медицинской генетики. Рано или поздно врачебная практика догонит научный прогресс, ведь подобное бывало и раньше. Но разве вы не хотели бы уже сейчас обладать максимально полной информацией?

И именно поэтому я сделаю для вас то же, что сделал для Джеффа при нашей первой встрече. Итак, давайте начнем с вашего собственного случая.

Я всегда считал, что лучший способ узнать о чем-то — попробовать заняться этим самому. Приступим, засучив рукава.

И это не фигура речи, я действительно прошу вас засучить рукав. Не волнуйтесь, никаких уколов и проб крови не понадобится. Это вовсе не нужно. Многие пациенты считают, что генетическое обследование начинается с взятия анализов. Однако это не так, для начала вполне достаточно внешнего осмотра. Не понадобится ни крови, ни слюны, ни даже образца волос. Ведь уже по текстуре кожи, линиям на ладони и тому, как человек сгибает руку в локте, можно многое сказать про его наследственность.

Обычно люди думают, что если врачи хотят что-то узнать про их гены, они будут изучать непосредственно ДНК. И действительно, цитогенетики непременно посмотрят в микроскоп на ваши хромосомы. Но только лишь для того, чтобы удостовериться, что всё на месте, упаковано правильно и нет ничего лишнего.

...

Ведь мы уже знаем, что искать. Даже складочка на мочке уха или особый изгиб бровей позволит диагностировать определенное генетическое состояние или порок развития.

Именно поэтому я предлагаю вам посмотреть на себя. Возьмите зеркало и взгляните на свое прекрасное лицо. Обычно люди хорошо представляют себе собственное лицо. Или по крайней мере им так кажется. Поэтому начнем с него.
Ваше лицо симметрично? Ваши глаза одного цвета? Глубоко ли они посажены? У вас тонкие или пухлые губы? А лоб — широкий? И виски — узкие или нет? Нос сильно торчит? Подбородок маленький?
Внимательно посмотрите на расстояние между глазами. Если оно больше размера одного глаза, у вас, возможно, глазной гипертелоризм.

...

Гипо- и гипертелоризм — всего лишь два признака, по которым можно судить о геноме человека и об условиях, в которых он рос и воспитывался. Есть и много других.

Давайте их поищем. Снова взгляните в зеркало. Внешние уголки ваших глаз выше внутренних? Или ниже? Форму промежутка между веками называют разрезом глаз. Внешние уголки глаз выше внутренних у многих людей азиатского происхождения. Косой разрез глаз для них норма и во многом определяет характерную внешность. А вот для всех остальных это опасный знак, говорящий о том, что у человека может быть трисомия по 21-й хромосоме — синдром Дауна.

Иногда же бывает наоборот, что у человека внутренние уголки глаз сильно выше. Это может быть просто индивидуальной особенностью. А может быть симптомом синдрома Марфана, наследственного заболевания соединительной ткани. Им страдал, например, Винсент Скьявелли, один из любимых актеров Милоша Формана (он сыграл роль Фредриксона в «Пролетая над гнездом кукушки»). Для кастинговых агентов Скьявелли был просто «человеком с грустными глазами». А вот опытный генетик видел: вместе с маленькой нижней челюстью, плоскостопием и некоторыми другими малозаметными признаками разрез глаз Скьявелли — признак генетического заболевания. Причем без должного лечения оно приводит к проблемам с сердцем и ранней смерти.

...

Но если речь не идет о наших возлюбленных, люди замечают гетерохромию только тогда, когда один глаз — ярко-голубой. Глаз цвета аквамарина — результат того, что при развитии плода пигментированные клетки отправились куда угодно, но только не в радужку глаз. А вот если кроме голубого глаза у человека еще и седая прядь в челке, следует задуматься о синдроме Ваарденбурга. Если ко всему прилагаются проблемы со слухом и широкая переносица, очень велик шанс, что именно носителя этого синдрома вы и наблюдаете.

Есть несколько типов синдрома Ваарденбурга. Самый частый из них — первого типа. Его вызывают изменения в гене под названием PAX3. Этот ген играет главную роль в регуляции миграции клеток из спинного мозга плода.

Изучение работы этого гена у людей с синдромом Ваарденбурга может стать ключом к пониманию других, куда более частых случаев. Например, есть данные о том, что PAX3 участвует в развитии меланом — опаснейшего вида рака кожи. И это только один из множества примеров того, как редкие отклонения помогают нам понимать, что это такое — человеческий организм10.

...

Думаю, что сейчас вы уже нашли у себя хотя бы одну черту, которая связана с тем или иным генетическим признаком, описанным выше. Но на самом деле вероятность того, что этот признак у вас и вправду есть, не так уж велика. У всех людей присутствуют те или иные особенности. И очень редко можно однозначно соотнести черту внешности с конкретным изменением генома. Но можно связать вместе несколько таких личных особенностей — проанализировать расстояние между глазами, их разрез, цвет, форму носа и сотни других. И тогда понять про человека очень и очень многое. Именно такой подход позволит нам проводить генетическую диагностику с невероятной легкостью. Ведь для этого не надо даже непосредственно заглядывать в геном.

- кто сказал "нейросеть?!"

На практике, если уже есть клинические данные, вызывающие подозрения, проводятся генетические тесты. Но вот если точной цели нет, прочесывать целый геном человека нет смысла. Это как искать иголку в стоге сена. Для этого требуется много времени и компьютерных ресурсов.

Ну, короче говоря, хорошо знать, что ты ищешь, это значительно облегчает задачу.

...

...В этот момент я уже и не знал, как быть дальше. К счастью, хозяйка сама пришла мне на выручку.

— У нас с мамой синдром Нунан. Вы, наверное, слышали о таком наследственном заболевании.

В итоге оказалось, что Сюзанне все известно про свой синдром. А вот большинство ее друзей, которые знали хозяйку очень давно, ни о чем и не подозревали. Гостей в тот вечер невероятно поразило, что я смог распознать ее болезнь по таким, казалось бы, обычным приметам внешности11.


На самом деле, тут не нужно специального образования. Вы и сами подобное делали, например, встречая человека с синдромом Дауна. Это может проходить мимо сознания, но взгляд цепляется за характерные признаки. Разрез глаз, короткие руки и пальцы, слишком высокий лоб, чрезмерно широкая переносица. Бессознательно, но вы проводили своего рода генетическую диагностику. Наблюдая в своей жизни достаточно случаев синдрома Дауна, вы научились связывать эти черты с медицинским диагнозом.

Так мы можем определять тысячи разных отклонений. И чем лучше мы это делаем, тем труднее остановиться. Порой это кого-то раздражает (как мою жену). Такая привычка может даже испортить приятный вечер. Однако это бывает очень важно. Ведь иногда только внешность человека выдает, что у него наследственное, врожденное заболевание. Хотите верьте, хотите нет, но нередко внешний вид — единственный надежный ключ к диагнозу. И сейчас я расскажу об одном из таких случаев.

- физиогномика оправдана! Ну, чуть-чуть. Заодно и хиромантия - так, на полшишечки.


....

Следующий этап осмотра лучше провести вдали от посторонних глаз. Если вы сейчас дома или в каком-либо уединенном месте, разуйтесь и снимите носки. Разведите второй и третий пальцы ног. Посмотрите, есть ли между ними перепонка. Если есть, у вас, скорее всего, особое строение длинного плеча 2-й хромосомы. Наличие такой перепонки называется синдактилией первого типа15. На ранних этапах внутриутробного развития у всех нас есть перепонки между пальцами. Но с течением времени складки кожи исчезают. За то, чтобы отмирали именно нужные клетки кожи, отвечают специальные гены.

Однако бывает так, что клетки эти не отмирают. Если перепонки между пальцами рук или ног мешают, их можно убрать хирургическим путем. Однако некоторые люди, наоборот, гордятся ими — ведь можно сделать пирсинг или татуировку на таком месте, которого у большинства людей и нет вовсе.

...

Продолжим осмотр. Получится ли у вас дотянуться большим пальцем до запястья? А отвести мизинец назад больше, чем на прямой угол? Если получается, у вас может быть синдром Элерса — Данлоса. Это заболевание встречается часто, но на него редко обращают внимание. А стоило бы, ведь следует использовать специальные лекарства. Если не принимать при этом блокатор рецепторов ангиотензина-2, могут возникнуть повреждения аорты. Все это звучит довольно жутко, но так и есть. И на самом деле, достаточно простого осмотра рук, чтобы заподозрить повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний.

...

Но и такого нечеткого описания достаточно, чтобы я начал продумывать, что буду делать дальше. Важно заранее определить, какие вопросы задать пациенту и его родственникам. На что стоит обратить особое внимание при осмотре. Ведь не бывает так, чтобы вообще ничего не было известно. Даже одного имени может быть достаточно. Имя может заранее подсказать, к какому этносу принадлежит его носитель. При диагностике наследственных заболеваний это тоже важно. В некоторых культурах часто встречаются близкородственные браки, и имена родителей могут подсказать, не такой ли это случай16. Возраст говорит многое. Можно заранее предположить, на какой стадии находится развитие нарушений. Даже то, из какого отделения перенаправлен больной, важно — зная это, мы понимаем, какие из симптомов очевиднее и острее всего выражены. И для меня разбор этой информации — первый этап обследования.

...

Дисморфология — сравнительно молодая дисциплина. Она позволяет получить представление о генетическом материале человека по строению лица, рук, ног и остальных частей тела. Эксперты в этой области используют приемы, сходные с приемами искусствоведов, определяющих подлинность картины или скульптуры17. Только в итоге они определяют состояние здоровья. Или наличие заболевания, как наследственного, так и приобретенного. Но на внешнем осмотре все, конечно, не заканчивается. Мне нужно знать о пациенте куда больше.

---

— Одна из самых острых вопросов в современной генетике — возможность создания так называемых дизайнерских людей. Насколько мы технически далеки от этого — умения редактировать пары оснований, отвечающие за любые «особенности» человека?

— «Дизайнерские» люди — это фантастическая идея, взятая из фильма Гаттака, которая основана на евгенистических идеях западного общества. Технически редактирование генома людей возможно и было, как мы уже обсудили, реализовано представителем восточного общества китайским ученым Хэ Цзянькуем. Однако в данном случае все упирается в возможность точно связать конкретные полиморфизмы с их влиянием на фенотип, так как, чтобы получить достоверную информацию по этому вопросу, необходима выборка в несколько миллионов человек каждой из существующих этнических групп, возрастов, всех возможных вариантов самых распространенных фенотипов и так далее. Как только мы соберем эти данные и загрузим их в самую мощную нейросеть, то, скорее всего, она разработает или самый смертоносный вирус для человечества, или лекарство от всех видов рака. Но, скорее всего, в ближайшие пятьдесят лет такого не произойдет, поэтому оставим этот вопрос для будущих поколений.

 

Доморощенные селекционеры от сохи однако))

«Поволжский вестник» №1695 за 1912 г.

При крепостном праве одна из местных крестьянок была повенчана по приказанию помещика на крепостном из другой деревни, имевшем большое число пальцев на обеих руках. С этого времени в Кошилове Гродненской губернии (Брестского уезда Лыщицкой волости) многопалость получила массовое распространение и в настоящее время свыше 50 человек являются обладателями 6-7-8 и 9 пальцев на каждой руке.

Деревня отличается замечательной трезвостью и трудолюбием и потому многопалые невесты, а особенно женихи, пользующиеся, кроме других преимуществ, еще освобождением от военной службы, имеют большой успех в окрестностях.

В настоящее время многопалость становится обычным явлением и в окрестных деревнях.

Уродство проявляется в различных степенях, начиная от удвоенного ногтя на ногтевой фаланге большого пальца, пальцевидных придатков на большом пальце и кончая вполне развитыми приспособленными к движению двумя, тремя, четырьмя и пр. пальцами на месте больших пальцев обеих рук. Чаще всего наблюдается 7-9 пальцев, реже 6 или больше 9.